Il benessere dell’attività fisica.
Il falso ma popolare mito delle endorfine.
Introduzione
L’esercizio fisico ed i suoi effetti benefici per il tono dell’umore sono noti, e talvolta sfruttati come strategia non farmacologica per la gestione clinica delle persone debilitate da un abbattimento importante, inibite nei propri atti di volontà, sbiadite nei propri colori emotivi, francamente demoralizzate.
Ma quali sono i meccanismi attraverso i quali somministrarsi del movimento ci rende felici?
Come l’esercizio eleva il nostro umore? Ma soprattutto quali sono le cause determinanti della deflessione del nostro stato d animo?
Molte delle difficoltà che si incontrano nel trattamento dei quadri depressivi nasce dalla considerevole eterogeneità della malattia, e quindi dalla mancanza di una eziologia (causa) nota. Gli esatti meccanismi neuronali dove concentrare i nostri sforzi terapeutici non sono ben definiti, ma sappiamo come elementi di stress cronico (mild chronic stress MCS) anche riconducibili alle normali problematiche di contesto che tutti noi viviamo, possono, se incontrano una genetica suscettibile, predisporre a disturbi affettivi.
Tra i meccanismi suggestivi colpiti dal MCS abbiamo uno sbilanciamento della trasmissione glutammatergica e nei livelli monoaminergici, una riduzione della plasticità sinaptica, un crollo dei fattori neurotrofici in sede ippocampale, una riduzione dell’attività modulatoria astrocitaria nella funzione sinaptica.
Cade l’espressione di GFAP, essenziale per l integrità dell’ambiente sinaptico, crollano i livelli della Glutammina sintetasi, fondamentale per tamponare glutammato ed ammoniaca in eccesso, si riduce l’espressione di Calmodulina e Sinapsina, veri garanti della vitalità sinaptica.
Il MCS evoca infine delle risposte di neuro-infiammazione centrale, che incidono sull integrità dell’ambiente cerebrale e si pongono come fattori primari nella patogenesi di disturbi depressivi secondari a stress.
Gia intuite che lo scenario è ben piu vasto e non riducibile a mere fluttuazioni delle endorfine.
Ma come può intervenire il muscolo scheletrico in tutto questo?
Possono in qualche modo i cambiamenti molecolari suscitati dal reclutamento muscolare proteggere l omeostasi neuronale contro le alterazioni stress-indotte sulla funzione sinaptica? Può l’allenamento renderci costantemente sub-euforici?
Un ruolo cardine nel controllare i numerosi adattamenti biologici all’attività fisica in sede muscolare é sicuramente esercitato dal coattivatore trascrizionale PGC1alfa. La letteratura a riguardo é feconda e ne parleremo in modo approfondito in successivi articoli( magari con una nota di demerito a coloro che relegano all’attivita di endurance la capacità di esaltare in modo univoco i livelli di questo fattore).
PGC svolge un ruolo prezioso nella protezione dalla neuroinfiammazione, ed una sua elevazione indotta da esercizio fisico continuativo, dimostra di poter controllare alcuni sentieri biologici lungo i quali incede la infiamamzione centrale, e con essa i distrurbi dell’umore. Si prospetta pertanto un candidato potenziale capace di spiegare finalmente come l’esercizio possa intervenire ed influenzare ogni singolo aspetto che abbia un ruolo causale nel determinismo di disagi emotivi, fortificandone sempre più la valenza della pratica sportiva come alternativa terapeutica da prescriversi con saggezza.
Ma come agisce?
Il ruolo putativo di PGC si esplicita nel controllo del pathway delle kynurenine, una via metabolica di crescente interesse nella degradazione dell aminoacido Triptofano.
La conversione del Triptofano a Kynurenina é promossa dallo stress, come risposta adattativa a CMS, ed é regolata dai fattori pro-infiammatori, con le concentrazioni plasmatiche dei suoi metaboliti fortemente correlate all’infiammazione sistemica ed alla severità dei quadri depressivi reattivi a stress. Non sorprende quindi che la conversione del Triptofano a Kynurenina stia emergendo come mediatore principale della depressione stress-indotta. Un incremento del breakdown della kynirenina potrebbe condurre a deplezione di Triptofano e ridotti livelli di serotonina, meccanismo ancora proposto per l’eziologia della depressione.
La stessa espressione muscolare degli enzimi coinvolti nella via kinureninica, una volta esposti a stress, risultano aumentati. Ma proprio la modulazione mediata dall’esercizio, con elevazione di PGC muscolare, innesta una deviazione viruosa del metabolismo periferico del Triptofano, dirottandolo dalla sintesi di Kyrunenina con significativo aumento nei livelli plasmatici di un suo derivato, l’acido kinurenico. Una deviazione metabolica ottenuta tramite una modulazione raffinata dell’espressione di tutti gli enzimi coinvolti in questa via. Il risultato é un incremento dell’azione aminotransferasica, ed una inibizione delle azione mediate da Indolamina dioxygenasi (IDO 1 e 2) e Triptofano dioxygenasi (TDO 1 e 2), che invece risultano inequivocabilmente sovraespresse quando subiscono l’azione stimolante delle citochine proinfiammatorie. Assistiamo quindi ad uno Shifting periferico da Kynurenina a Acido Kynurenico, quest’ultimo incapace di attraversare la barriera ematoencefalica e accedere pertanto ai territori cerebrali. Il sequestro periferico dei metaboliti del Triptofano conseguenti alla conversione periferica PGC-mediata é il meccanismo alla base dell’azione protettiva, che preclude l’ingresso intracerebrale della kinurenina prevenendo lo sconvolgimento neurochimico e recettoriale che quest ultima altrimenti determina.
Diabete e Obesitá
Anche i pazienti diabetici ed obesi presentano importanti disregolazioni in questo asse, con ridotti livelli di PGC a livello scheletrico che contribuiscono alla genesi dei disordini metabolici; si crea un link importante tra insulino resistenza, infiammazione intra adipocitaria, esaltazione flogosi-mediata del pathway kynureninico e ripercussioni cerebrali.
Il riarrangiamento dell’asse kynurenina/PGC potrebbe essere quindi un nuovo attore capace di spigare l’aumentata incidenza di patologie mentali nelle malattie metaboliche.
La stimolazione dell’apparato scheletrico puo sfruttare l’azione endocrina del tessuto muscolare, con la secrezione di uno spettro di miokine controllate da PGC, capaci di impattare sulle funzioni metaboliche, sul bilancio energetico, e da ultimo sulla neuroprotezione. I cambiamenti specificatamente indotti da interventi allenanti nel muscolo scheletrico hanno portato all’identificazione di meccanismi capaci di ridurre gli effetti detrimentali dello stress e promuovere una stabilizzazione del tono umorale, rendendoci ben equipaggiati allo stress e al corteo di ripercussioni fisiche e mentali che questo scatena.
